Abstract

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è in continuo aumento a livello mondiale a causa dell’aumento dei casi di steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH). Il colesterolo è un elemento essenziale nelle disfunzioni metaboliche che promuovono la progressione dell’HCC. Il recettore X del fegato (LXR) è un recettore nucleare noto principalmente per la regolazione dell’omeostasi dei lipidi e del colesterolo, con una funzione predominante nel fegato e nell’intestino. In questo studio, ci siamo proposti di esplorare se le modifiche nel metabolismo lipidico intestinale possano contribuire all’insorgenza dell’HCC, considerando in particolare il metabolismo del colesterolo e gli LXR. Per studiare la progressione da MASH a HCC, abbiamo indotto HCC metabolico in topi maschi di tipo selvatico e in topi con attivazione cronica intestinale di LXRα. Inoltre, abbiamo analizzato dataset di trascrittomi epatici umani. Il consumo aumentato di grassi e carboidrati stimola l’attivazione intestinale di LXRα e accelera l’insorgenza dei tumori epatici. L’attivazione cronica intestinale-specifica di LXRα favorisce la progressione dell’HCC solo in presenza di un elevato apporto di colesterolo. Nell’HCC, nonostante l’aumento del contenuto epatico di colesterolo, LXR non è attivo, favorendo così lo sviluppo del cancro al fegato. In modo interessante, in linea con questi risultati nel modello murino, il trascrittoma di LXR è anche ridotto nell’epatocarcinoma umano e il suo livello di espressione nei tumori epatici è direttamente correlato a un tasso di sopravvivenza ridotto nei pazienti. In sintesi, i nostri risultati stabiliscono l’importanza dell’intestino nell’influenzare la suscettibilità a MASH-HCC e indicano l’attivazione di LXRα intestinale come fattore promotore del cancro al fegato metabolico in presenza di colesterolo alimentare.