Background e Obiettivi: La steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) è una causa crescente di malattia epatica cronica, caratterizzata da accumulo di grasso, infiammazione e fibrosi, il cui sviluppo dipende dalla disfunzione mitocondriale e dallo stress ossidativo. Il coattivatore-1α del recettore attivato dai proliferatori dei perossisomi-γ (PGC-1α) è altamente espresso nel fegato durante il digiuno e regola il metabolismo mitocondriale e ossidativo. Dato il ruolo rilevante della funzione mitocondriale nella MASH, abbiamo investigato la relazione tra PGC-1α e la steatoepatite.

Metodi: Abbiamo misurato l’espressione epatica di Pgc-1α in pazienti con MASH e in topi wild-type alimentati con una dieta occidentale (WD) che induce steatosi e fibrosi. Successivamente, abbiamo generato un modello murino di perdita di funzione puro della ceppa C57BL6/J in cui Pgc-1α è selettivamente eliminato nel fegato e abbiamo alimentato questi topi con una WD integrata con acqua zuccherata che simula accuratamente la MASH umana.

Risultati: Abbiamo osservato che l’espressione epatica di Pgc-1α è fortemente ridotta nella MASH, sia negli esseri umani che nei topi. Inoltre, l’ablazione epatica di Pgc-1α promuove una considerevole riduzione della capacità respiratoria mitocondriale epatica, creando un ambiente bioenergetico dannoso per le malattie epatiche. Infatti, la mancanza di Pgc-1α riduce la funzione mitocondriale e aumenta infiammazione, fibrosi e stress ossidativo nello scenario della MASH. Intrigantemente, questo fenotipo profibrotico non è collegato con obesità, resistenza all’insulina e squilibrio lipidico.

Conclusioni: In un modello di MASH, l’ablazione epatica di Pgc-1α guida la fibrosi indipendentemente dal metabolismo dei lipidi e del glucosio. Questi risultati aggiungono un nuovo tassello meccanicistico al puzzle del ruolo specifico e cruciale della funzione mitocondriale nello sviluppo della MASH.